Leptospirose: Een Literatuuroverzicht

Leptospirose: Een Literatuuroverzicht
Tijdschrift voor Geneeskunde 2007; 63 (19): 917-928
W.L.C. Van Hooste
Dr W.L.C. Van Hooste
Preventieadviseur-Arbeidsgeneesheer
Stekenestraat 27
9190 Stekene
wimvanhooste(at)skynet.be

Samenvatting
Leptospirose is wereldwijd de meest voorkomende zoönose en is endemisch in (sub)tropische gebieden. Leptospiren, de verantwoordelijke spirocheten, infecteren zowel wilde dieren als huisdieren. Ratten, honden en vee zijn de belangrijkste reservoirs. De mens is accidentele eindgastheer. Transmissie vindt plaats via direct of vaker indirect contact met besmette dieren, en in mindere mate via dierlijke bijtwonden, manipulatie van dierlijk materiaal of gebruik of drinken van besmet water. Mens-naar-mens besmetting gebeurt uiterst zelden. Vroeger werd leptospirose voornamelijk beschouwd als een beroepsziekte; nu wordt zij meer opgemerkt als infectie bij recreatie, reizen en natuurrampen met overstromingen.
De incubatieperiode duurt 5-15 dagen. Leptospirose wordt klassiek beschreven als een bifasische ziekte, maar verschillende en minder verwachte manifestaties moeten in overweging genomen worden. De eerste symptomen zijn aspecifiek: meestal koorts met rillingen, hoofdpijn, spierpijn, conjunctivale bloeding, nausea en diarree. Na een korte koortsvrije periode keert de koorts terug in een tweede fase. Ernstige manifestaties zijn gestoorde nier- en leverfunctie (ziekte van Weil), aseptische meningitis en pulmonale bloeding met respiratoir falen. De mortaliteit kan hoog oplopen.
De diagnose leptospirose wordt gemakkelijk gemist en ondergediagnosticeerd wegens de verscheidenheid aan symptomen, een vaak mild ziektebeeld, verwarring met andere tropische infectieziekten en de moeilijke diagnose. De microscopische agglutinatietest (MAT) is het gouden standaardonderzoek voor de serologische diagnose. Prompte toediening van antibiotica, liefst voor de vijfde ziektedag, vermindert de ernst en de duur van de ziekte.
Antibioticaprofylaxe met doxycycline voor korte hoogrisicoblootstelling kan overwogen worden. Preventieve maatregelen zijn het dragen van beschermingsmiddelen en minimaliseren van contact met potentieel besmette dieren of gebieden, vermijden van contact met geïnfecteerde dieren, goede rattenbestrijding en vaccinatie van honden en vee.

Leptospirosis: A literature review
Abstract
Leptospirosis is considered the most common zoonosis worldwide, and endemic in (sub)tropical environments. Leptospira, the causative spirochetes, infect feral and domestic mammals. Rodents, dogs, and livestock, are the most important sources. Humans are accidental dead-end hosts. Transmission occurs through direct, or more commonly indirect contact with infected animals; or less frequently from animal bites, handling animal tissues, or swallowing contaminated water. Person-to-person transmission is extremely rare. Formerly considered a primarily occupational disease, it is now increasingly recognised as an emerging and re-emerging infection, related to recreation, travel, and disasters with flooding.
The incubation period is typically 5-15 days. Leptospirosis classically manifests as a biphasic illness, but protean and unusual manifestations should be kept in mind. First phase symptoms are nonspecific, including usually high fever with chills, headache, myalgia, conjunctival suffusion, nausea, or diarrhea. After a brief afebrile period inbetween fever returns in the second phase. Severe manifestations are impaired renal and hepatic function (Weil’s disease), aseptic meningitis, and pulmonary hemorrhage with respiratory failure. The mortality can be high.
Leptospirosis is easily overlooked and underdiagnosed due to protean symptoms, the often mild pattern, confusion with other tropical diseases, and a difficult diagnosis. The microscopic agglutination test (MAT) is the gold standard for diagnosis. Antibiotics initiated promptly and preferably before the 5th day, reduce severity and duration of illness. Many patients recover without specific treatment.
In case of short high-risk exposure a prophylaxis with doxycycline may be considered. Preventive measures include wearing protective clothing and minimizing contact with potentially contaminated areas or animals, avoiding contact with infected animals, adequate rodent control, as well as vaccination of dogs and lifestock.

Inleiding
Leptospirose is een wereldwijd voorkomende zoönose die veroorzaakt wordt door spirocheten van het genus Leptospira. Deze zoönose komt vaker voor in tropische en subtropische gebieden. De ziekte heeft een polymorf klinisch beeld en kan potentieel dodelijk aflopen. Ze werd vroeger in westerse landen vooral vastgesteld bij bepaalde beroepsgroepen die in direct contact kwamen met urine van besmette dieren of besmet materiaal, namelijk rundveehouders, varkenshouders, dierenartsen, slachthuispersoneel en laboratoriumpersoneel in contact met proefdieren, enz.; bij beroepsgroepen die via indirect contact besmet werden, namelijk rioolwerkers, mijnwerkers, landbouwers, militairen, enz.. De incidentie van de ziekte is in het Westen waarschijnlijk gedaald door individuele en collectieve beschermingsmaatregelen, zoals rattenbestrijding en een betere hygiëne (1). Momenteel krijgt de ziekte aandacht vanwege het besmettingsgevaar door overstromingen bij natuurrampen, vrijetijdsbesteding en exotische of avontuurlijke reizen (2). Maar ook in achtergestelde buurten van westerse grootsteden is leptospirose een meer op de voorgrond tredende infectieziekte (3).
Deze infectieziekte wordt weinig gemeld in België, Nederland, Duitsland en Zwitserland (1). Dit artikel wil een algemeen overzicht geven en de aandacht vestigen op deze ‘rattenziekte’. Ondanks het significant impact op medisch en economisch vlak, is leptospirose een onderschatte of vergeten aandoening (2,4).
Methode
Voor dit artikel werd de PubMed-gegevensbank met relevante trefwoorden geraadpleegd. Via een ‘backward search’ van de referentielijsten van de geïdentificeerde publicaties werden nog meer publicaties teruggevonden. De klemtoon werd gelegd op overzichtspublicaties vanaf het jaar 2000 (2,3,5-9), alsook op de publicaties betreffende België (10-14), Nederland (4,15-20), Frankrijk (21) en Duitsland (22).

Namen voor het ziektebeeld
Leptospirose heeft vele namen gekregen, die vaak verwijzen naar een risicoberoep, risicoactiviteit of risicoplaats. In Europa gebruikte namen voor leptospirose zijn de ‘ziekte van Weil’, ‘modderkoorts’, ‘melkerskoorts’ en ‘varkenshouderskoorts’. In de V.S. wordt zij ‘sewerman’s flu’ genoemd. In de tropen spreekt men over ‘rice fields fever’ (rijstveldkoorts) of ‘swamp fever’ (moeraskoorts), in Australië over ‘cane-cutter’s disease’ (suikerrietwerkersziekte). Andere benamingen zijn onder andere ‘seven days fever’, ‘autumn(al) fever’, ‘canicola fever’, ‘field fever’ en ‘canefield fever’. Enkel voor het ernstig verlopende ziektebeeld met nier- en leverfunctiestoornissen zou de benaming ‘syndroom’ of ‘ziekte van Weil’ gebruikt moeten worden (23).

Geschiedenis
In het Oude China werd leptospirose reeds als een beroepsrisico gezien bij de rijstteelt. Larrey beschreef in 1812 ‘la fièvre jaune’ bij de troepen van Napoleon tijdens het beleg van Caïro. De icterische leptospirose met nierfalen werd in Duitsland in 1886 beschreven door de Heidelbergse professor Weil. Al enkele jaren eerder werd door Landouzy een identiek syndroom onder Franse rioolwerkers beschreven. In 1907 demonstreerde Stimson, door gebruik te maken van een zilverkleuring, de aanwezigheid van spirocheten met gehaakte uiteinden in de niertubuli bij een patiënt die gestorven zou zijn aan gele koorts. Hij noemde de spirocheten Spirochaeta interrogans, wegens de gelijkenis met een vraagteken. In het begin van de vorige eeuw kwam de ziekte vaak voor in Japanse mijnen. In 1915 detecteerden de Japanners Inada en Ido spirocheten en specifieke antilichamen in het bloed van mijnwerkers met een infectieuze icterus. In Duitsland werden spirocheten gevonden in het bloed van cavia’s die geïnoculeerd waren met bloed van besmette soldaten. De rol van de rat als verspreider van de infectie werd ontdekt in 1917. In dat jaar gaf de Japanner Noguchi de naam Leptospira aan het genus, afgeleid van de Griekse woorden ‘leptos’ (fijn of dun) en ‘speira’ (spiraal of kronkel). In de jaren dertig van de vorige eeuw kwam de ziekte zeer veel voor in Britse visverwerkingsbedrijven. Uitbraken van leptospirose waren er tijdens de Amerikaanse Burgeroorlog, de Eerste en de Tweede Wereldoorlog en de oorlogen in Korea en Vietnam (24).

Microbiologie
Leptospiren behoren tot het genus Leptospira van de familie Leptospiraceae. Andere genera binnen deze familie zijn Leptonema en Turneria. Samen met de familie Spirochaetaceae (genera Borrelia en Treponema) behoren ze tot de orde Spirochaetales. Leptospira zijn gekronkelde spirocheten, meestal ongeveer 0,1-0,25 µm op 6-25 µm groot met twee axiale filamenten (periplasma). Ze zijn zeer beweeglijk, halen snelheden tot 10 mm/seconde door zich voort te bewegen door middel van rotatie rond een centrale as, circulair of progressief in de richting van het rechte eind. Ze kunnen binnendrongen door openingen van 0,2 µm (filtratiefilters). Ze bezitten een typische dubbele membraanstructuur. Leptospiren worden niet opgemerkt met een Gramkleuring en hebben een slechte Giemsa- en Wrightkleurbaarheid. Goede zichtbaarheid kan bekomen worden met ‘carbol fuchson counterstain’ of Faine-kleuring, zilverkleuring en Warthin-Starrykleuring.
Leptospiren zijn obligaat aerobe organismen met een temperatuur groei-optimum tussen 28 en 30°C. Ze zijn zeer gevoelig voor uitdroging, hitte (> 42°C), koude (<> 8,5), hoge zoutconcentraties, ultravioletstralen (zonlicht) en de meeste detergenten en chloorhoudende ontsmettingsmiddelen (6,9,25,26). Leptospiren worden gedood door maagsap en galzouten. Ze zijn de enige pathogene spirocheten die buiten een gastheer kunnen overleven. Onder gunstige omstandigheden bedraagt de overleving enkele weken tot 6 maanden in vochtige grond of in oppervlaktewater (zoet water). Het ideale milieu is vochtig, pH neutraal tot licht alkalisch (pH tussen 7,0 en 7,2) en heeft een temperatuur van 28 tot 30°C (19,25,27). In zout water overleven leptospiren slechts enkele uren (27). In de alkalische urine van herbivoren overleven ze beter dan in de zuurdere urine van omni- (mens) en carnivoren. Modder en klei kunnen genoeg water bevatten, zodat de spirocheten daarin enkele weken kunnen overleven (27,28). Leptospiren werden ook aangetroffen in de melk van besmette dieren, maar overleven niet lang.
Het genoom werd in 2003 door Ren et al. in kaart gebracht (29).

Taxonomie en classificatie
De laatste jaren is er verandering gekomen in de taxonomie van leptospiren van een antigenische naar een genetische classificatie. Recentelijk werd een moleculaire classificatie beschreven op basis van DNA-verwantschap. Organismen die serologisch identisch zijn kunnen genetisch verschillen, en organismen met eenzelfde genetische bouw kunnen serologisch verschillen (2,3,5,6,9).
Fenotypische (serologische) classificatie
Voor 1989 werd het genus Leptospira ingedeeld in twee soorten: L. interrogans met de pathogene stammen gevonden bij mens en dier, en L. biflexa met de saprofytische stammen teruggevonden in het milieu. Eén serovar of serotype (gedefinieerd door antistoffen direct tegen het lipopolysacharide antigeen) kan tot meerdere species behoren. Serovars kunnen bepaald worden door ‘microscopic agglutination test’ (MAT): agglutinatie na kruisabsorptie met homologe antigenen. Voor L. biflexa zijn meer dan 60 serovars en voor L. interrogans al meer dan 200 serovars teruggevonden. Serovars met verwante antigenen worden ondergebracht in 24 serogroepen (5). Deze serogroepen zijn voor epidemiologische doeleinden zeer nuttig gebleken.
Genotypische classificatie
Genetische heterogeniciteit werd reeds lang aangetoond. Het genus is heden ingedeeld in 17 genoomspecies (30). Deze classificatie heeft (nog) geen klinische relevantie.
De moleculaire classificatie is problematisch voor de klinisch microbioloog want ze komt niet overeen met het systeem van serologische classificatie (serogroepen en serovars) gebruikt door epidemiologen en clinici (3). De achtervoegsels ‘senso lato’ en ‘senso stricto’ worden gebruikt om het onderscheid te maken tussen de soorten volgens respectievelijk het conventionele en het nieuwe systeem.
Committee on the Taxonomy
Volgens de officiële nomenclatuur dienen genus en species van Leptospira in publicaties cursief weergegeven te worden; en serovar niet cursief en met hoofdletter, bv.: Leptospira interrogans serovar Icterohaemorrhagiae (31).

Transmissie
Leptospirose is een klassieke zoönose. Leptospira leven in de niertubuli van hun natuurlijke gastheren en worden uitgescheiden met de urine. De besmetting van dier op mens vindt plaats door direct contact met de gastheer of zijn urine, of indirect via met urine bevuilde omgeving (water, modder, klei, vochtige aarde, planten, veevoeder of voorwerpen) (2,25,26).
De ingangspoort is meestal een wonde, abrasie of snede in de huid of via de slijmvliezen (conjunctivae, mond- of neusslijmvliezen, genitaliën). Het is nog niet duidelijk of transmissie mogelijk is doorheen een verweekte of gemacereerde huid bij langdurig verblijf in water. Mogelijk ontstaan er bij langdurige aanwezigheid in het water toch kleine abrasies (3,18,26). Inslikking van besmet water kan leiden tot infectie. Zeer zelden is er overdracht van mens naar mens (urine) of van moeder naar kind (transplacentair, via moedermelk) beschreven. Seksuele overdracht tijdens de herstelfase werd gemeld (32). Zelden gebeurt de overdracht via dierlijke bijtwonden (bv. rattenbeten) (33). Aerogene transmissie is gedocumenteerd, hoewel aerosolisatie van leptospiren bijna onmogelijk is (19,25).

Besmettelijkheid
Een besmette patiënt scheidt de leptospiren 4 tot 6 weken uit in de urine (34).

Reservoirs - Vectoren - Gastheren
Elk serovar is voor zijn voortbestaan gebonden aan een bepaalde diersoort die een natuurlijk reservoir vormt voor infecties met dit serovar. Specifieke serovars zijn ‘hoste-adapted’ aan bepaalde reservoirspecies en veroorzaken in het algemeen geen ziekte bij deze dieren. Bijna alle zoogdieren kunnen als gastheer dienen. Leptospiren werden bij minstens 160 zoogdiersoorten aangetroffen, maar ook bij amfibieën, reptielen, vissen, vogels en ongewervelde dieren. Een diersoort kan primaire gastheer zijn voor het ene serovar, en incidenteel gastheer voor ander serovar (2,3).
Wereldwijd zijn ratten de grootste infectiebron van infectie. Ratten, vooral de bruine rat (Rattus norvegicus), zijn het reservoir voor de serovars Icterohaemorrhagiae en Copenhageni, veldmuizen (Microtus arvalis) en muskusratten (Ondatra zibethicus) van het serovar Grippotyphosa. De huisspitsmuis (Crocidura russula) kan een reservoir vormen voor het serovar Mozdok (type 3). In vele tropische landen vormen honden vormen een significant reservoir voor humane infecties. Runderen zijn het belangrijkste reservoir van het serovar Hardjo (19), varkens voor het serovar Pomona; en honden voor het serovar Canicola (6,19).
De geïnfecteerde dieren kunnen niet ziek lijken tot ernstig ziek zijn. Zelfs asymptomatische dieren hebben een groot aantal spirocheten in de nieren (> 1010/g). Melkvee kan minder melk produceren. Bij runderen kan de besmetting aanleiding geven tot abortus, doodgeboorte, infertiliteit of sterfte. Paarden kunnen conjunctivitis of keratitis ontwikkelen. Varkens zijn vaak drager van leptospirose omdat hun habitat een modderige omgeving is. Bij honden is de infectie meestal subklinisch, maar ze kan ook icterus veroorzaken. Door vaccinatie is de hepatische en hemorragische ziekte bij honden bijna verdwenen in westerse landen. Identificatie van het serovar is van belang, want deze geeft informatie over de mogelijke infectiebron.
Accidentele of incidentele gastheren
De mens is een accidentele gastheer of ‘dead-end’ gastheer. Accidentele gastheren zijn minder van belang voor de transmissie omdat ze de spirocheten snel uit de nieren verwijderen.
Primaire of natuurlijke gastheren
Natuurlijke gastheren (‘maintenance hosts’) zijn dieren die leptospiren in niertubuli hebben, waar de bacteriën zich vermenigvuldigen, die uitgescheiden worden via de urine gedurende vele maanden. Door direct contact wordt de infectie van dier naar dier overgedragen. 20% van de ratten in Europa en Noord-Amerika zou drager zijn (29). In 1980 was in Engeland en Wales 30 tot 50% van de runderen besmet (29).
Kortstondige dragers
Wilde knaagdieren, herten, vossen, eekhoorns, wasberen, stinkdieren, buidelratten en mariene zoogdieren zijn kortstondige dragers.

Epidemiologie
Incidentie
Door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) wordt aangenomen dat leptospirose de meest verspreide zoönose is (9,26). Jaarlijks worden wereldwijd 300.000 tot 500.000 mensen getroffen, een cijfer vergelijkbaar met het aantal denguegevallen (35,36). De incidentie varieert tussen 0,1 en 1 per 100.000 inwoners per jaar in een gematigd klimaat tot 10-100 per 100.000 inwoners per jaar in de vochtige tropen (27).
In 2001 werden in België 15 gevallen gediagnosticeerd, 10 gevallen in 2002, 8 gevallen zowel in 2003 als in 2004, en 12 gevallen in 2005 (37). In de periode 2001-2004 woonden bijna alle besmette individuen in Vlaanderen(37). In 2005 kwam slechts de helft van het totale aantal in Vlaanderen voor (37). In Nederland worden een 30-tal gevallen per jaar gerapporteerd (36), in Frankrijk 300 à 500 gevallen, vaak landbouwers en veefokkers (21). In Duitsland werden in de periode 1962-2003 jaarlijks tussen 25 en 147 gevallen gemeld (mediaan 59) en in het Verenigd Koninkrijk zijn er jaarlijks 500 milde gevallen (22,28). In de VS zijn er jaarlijks 100 à 200 gevallen, waarvan de helft in Hawaï. In Brazilië worden meer dan 10.000 ernstige gevallen per jaar vastgesteld (8). In endemische gebieden zou 80% van de bevolking seroconversie vertonen (38).
Risicogebieden (endemische gebieden)
De endemische gebieden zijn gelegen in de tropen en de subtropische gebieden met veel neerslag, zoals Zuidoost- en Zuid-Azië (Thailand, India, Maleisië en Indonesië) en de Latijns-Amerikaanse landen. De meeste tropische landen zijn daarenboven ontwikkelingslanden met minder hygiëne en grotere blootstelling aan geïnfecteerde dieren (vee, huisdieren of wilde dieren). Epidemieën door overstromingen bij verschillende natuurrampen werden beschreven (2,39,40).
Risicoperiode
Leptospirose is een seizoensgebonden ziekte: in gematigde klimaten is er een piekincidentie in de zomer ende herfst (2,3,21,22), in warme klimaten tijdens het regenseizoen (2,8).
Risicoleeftijd
Leptospirose wordt het vaakst aangetoond bij volwassenen in de beroepsactieve leeftijd. In Duitsland (1962-2003) behoorde 80% tot de leeftijdsklasse 30-69 jaar (mediaan 45 jaar)(22).
Risicogeslacht
Wereldwijd is 62% van de getroffenen van het mannelijk geslacht (36). In de westerse landen is 80-90% van de geïnfecteerden van het mannelijk geslacht (22). Jobs met het hoogste risico worden hier voornamelijk door mannen verricht. Ook de recreationele risicoblootstellingen komen eerder bij mannen voor. In ontwikkelingslanden is 50-70% van het mannelijk geslacht.
Risicoactiviteiten en -beroepen
Activiteiten waarbij leptospirose opgelopen wordt zijn (22,41,42):
- 1/3 bij beroepsgebonden activiteiten
- 1/3 bij recreatie, sport en reizen
- 1/3 bij residentiële activiteiten (via huisdieren, ratten/muizen rondom huis, water of modder, leven op boerderij, werken in de tuin of aan vijvers, e.d.)
- of accidenteel (val in water, dierlijke bijtwonden).
Beroepsgebonden activiteiten zijn een significante risicofactor. Het risico voor soldaten is tienmaal hoger dan dat voor de civiele bevolking (43), voor Canadese rioolwerkers negenmaal hoger (44). Veehouders kunnen vooral tijdens het melken of het schoonmaken van de stallen besmet worden. Ratten en muizen kunnen slootwater, voeder, gras, e.d. bevuilen met urine (45). Een belangrijk beroepsrisico omvat werkzaamheden aan de waterkant, in sloten, aan beschoeiingen en dijken, en in vochtige omstandigheden op het land. In de wintermaanden lopen landbouwers risico omdat knaagdieren beschutting zoeken in stallen en voedselopslagplaatsen (45).
Leptospirose kan als zoönose erkend worden door het Fonds voor de Beroepsziekten, want het ziektebeeld is opgenomen onder de code ‘1.403.01’ (infectieziekten of door parasieten veroorzaakte ziekten die op de mens worden overgezet door dieren of dierlijke overblijfselen) van de ‘lijst van de beroepsziekten die aanleiding geven tot schadeloosstelling’ (46). In 1986 en 1990 werd er telkens één beroepsgebonden geval gemeld (13,14).
Waterrecreatie en sporten in, aan of nabij zoet water (zoals zwemmen, kanoën, kajakken, ‘white water’ raften, vissen, duiken, speleologie, jagen, rijden door modder) houden een risico in (44,47,48). In het Verenigd Koninkrijk lopen jaarlijks acht personen leptospirose op bij recreatie (28,44). In Nederland wordt ongeveer een derde van de infecties opgelopen tijdens vakanties in het buitenland (18).

Pathogenese
De kennis over de pathogenese is nog steeds beperkt. Of de uitkomst van de infectie (milde of ernstige ziekte) te wijten is aan directe pathogene effecten of genetische gastheerresponsen is niet gekend (2-6,9). Drie mechanismen in de pathogenese worden onderscheiden: directe bacteriële invasie, immunologische reactie en niet-specifieke inflammatoire reacties (34). Eens het organisme in het menselijk lichaam aanwezig is, verspreidt het zich via de bloedwegen naar alle organen en begint hetzich te vermenigvuldigen (leptospiremische fase). Leptospiren veroorzaken uitgebreide endotheelletsels, wat leidt tot bloedingen. Lever- en nierschade is voornamelijk te wijten aan de directe bacteriële invasie. Transsudatie van vocht vanuit het vasculaire compartiment veroorzaakt hypovolemie. De combinatie van hypovolemie, hyperviscositeit, intravasculaire stolling, activering van cytokinen en complement zorgt voor de systemische manifestaties.

Klinisch beeld
Leptospirose uit zich in een breed klinisch spectrum: van de milde, griepachtige vorm tot een zeer ernstige, soms zelfs dodelijke vorm. De ziekte heeft ook gelijkenissen met vele andere infectieziekten. Vroeger werd aangenomen dat sommige serovars eerder een milde ziekte veroorzaken, andere een ernstiger verloop. Intensieve studies gedurende de laatste 30 jaar verwerpen de hypothese dat bepaalde klinische syndromen geassocieerd zijn met specifieke serogroepen (2). Sommige auteurs leggen echter nog steeds een verband tussen bepaalde serovars en de ernst van de ziekte. Een aanzienlijk deel van de besmette personen heeft een subklinische ziekte of zeer milde symptomen, zodat ze geen medische hulp zoeken. In endemische gebieden komt een asymptomatisch verloop vaker voor wegens verworven immuniteit door herhaalde infecties.
Incubatieperiode
De gemiddelde incubatieperiode bedraagt 5 tot 15 dagen, meestal een 10-tal dagen, met een spreiding van 1 tot 30 dagen (9,19,25,39).
Ziektebeelden
Tabel 1
Naast de asymptomatisch of subklinisch verlopende infectie, wordt vaak het onderscheid gemaakt tussen anicterische en icterische vormen (tabel 1). Beide kennen een bifasisch verloop, hoewel bij de icterische vorm de twee fasen niet altijd duidelijk te onderscheiden zijn. Historisch was icterus het criterium om het onderscheid te maken tussen de milde(re) vormen en de fulminante vorm (syndroom van Weil). Tegenwoordig wordt icterus niet meer beschouwd als nauwkeurige merker voor de ernst van de ziekte, aangezien ernstige vormen ook gezien worden zonder icterus (49).
De WHO onderscheidt vier klinische beelden: mild griepachtig beeld, syndroom van Weil (icterus, nierfalen, bloedingen en myocarditis met aritmieën), meningitis/meningo-encefalitis en pulmonale bloeding met respiratoir falen (26).
Anicterische leptospirose
De bifasische vorm kent een initiële, acute of septikemische fase, die 4 tot 9 dagen duurt en gekarakteriseerd wordt door plotse koorts tot 40°C met rillingen, hevige hoofdpijn (gepaard gaande met retro-orbitale pijn en fotofobie), abdominale pijn, braken, nausea, ernstige myalgie (vooral in de kuiten of lage rug) en zwaktegevoel (tabel 2).
Tabel 2
Koorts, spier- en hoofdpijn worden het vaakst gemeld (34,50). Dit is de fase van de leptospiremie. Het meest typische teken is conjunctivale suffusie (dilatatie van de conjunctivale bloedvaten), maar dit wordt vaak over het hoofd gezien. Daarnaast zijn er huidrash (vaak minder dan 24 uur zichtbaar) en lymfadenopathie. Soms is er hepatomegalie, een pijnlijke leverpalpatie of splenomegalie.
Dan kan de persoon 1 tot 3 dagen koortsvrij zijn (IgM antilichamen worden gevormd), vooraleer de tweede of immuunfase begint. Deze kenmerkt zich door koorts, meningeale tekenen, bloedingsdiathese en andere systemische effecten (34). In de immuunfase worden worden antistoffen gevormd en worden de spirocheten uitgescheiden in de urine (leptospirurie). Het klinisch beeld is een variabele combinatie van koorts, hepatitis, meningitis, nefritis en rash. In ernstige gevallen zijn er verwikkelingen zoals stollingsstoornissen door vasculitis. De verwikkelingen hangen af van de lokalisatie van de spirocheten in de aangetaste weefsels. Anicterische leptospirose is een zelflimiterende aandoening die 4 tot 30 dagen duurt.
Icterohemorragische leptospirose (syndroom van Weil)
5 tot 10% van de leptospirosegevallen gaat gepaard met icterus (2,6,9). Een ernstiger verloop wordt herkenbaar tussen de 3de en de 6de ziektedag als het lever- of nierfalen duidelijk wordt. In de initiële fase is er een griepachtig beeld, stijgen de creatinefosfokinase- en bilirubinewaarden in het serum. In de immuunfase ontstaat icterus, met nierfalen (interstitiële nefritis), multisystemische bloedingen (epistaxis, rash, gastro-intestinaal of pulmonaal), myocarditis, hepatomegalie en soms splenomegalie (tabel 2)(25,26).
Manifestaties per stelsel (2,6,9,34)
Hepatische manifestaties
Icterus is te wijten aan een combinatie van milde hepatocellulaire schade en intrahepatische cholestase. Een extrahemolytische component is de stijging van circulerende hemoglobinen en bilirubine door hemolyse van erytrocyten in gebieden van bloeding.
Renale manifestaties
Leptospirose is de enige infectieuze oorzaak van acuut nierfalen waarbij de patiënt hypokaliëmie ontwikkelt en niet-oligurisch is (met of zonder azotemie), of zelfs polyurie kan vertonen. Soms is er hyperuricemie en hyperfosfatemie; occasioneel is er een catabole toestand. Acute tubulaire necrose (ATN) en tubulo-interstitiële nefritis zijn de 2 klassieke lesies. In de acute fase is er milde proteïnurie (< color="#9999ff">Oculaire manifestaties
Conjunctivale suffusie (‘pink eye conjunctival suffusion’) en conjunctivale bloeding zijn karakteristiek. Conjunctivitis met subconjunctivale bloeding, interstitiële keratitis, cataract, uveïtis, ‘vitreous membranes formation’, retinale perivasculitis, neuritis optica, papiloedeem, papillitis, retinale bloeding en ‘cotton-wool spots’. Een late oogcomplicatie is ‘anterior uveal tract inflammation’: klinisch beeld van iritis, iridocyclitis, chorioretinitis en chorioiditis met fotofobie, verminderde visus en pijn.
Cardiale manifestaties
Cardiale afwijkingen worden waarschijnlijk ondergerapporteerd. Bij milde ziekte zijn er specifieke elektrocardiografische afwijkingen. Bij ernstige ziekte worden een eerstegraads AV-block en veranderingen suggestief voor pericarditis het meest frequent gezien, minder vaak T-golf inversie en S-T segment stijging. Voorkamerfibrillatie is de meest frequent gerapporteerde aritmie.
Pulmonale manifestaties
Twintig tot 70% van de patiënten ontwikkelt pulmonale manifestaties. Hoest, dyspnee en hemoptyse worden het meest gerapporteerd. ‘Severe pulmonary haemorrhage syndrome’ (SPHS) is een ernstig ziektebeeld dat in de tweede ziekteweek ontstaat en hoge mortaliteit heeft. Bilaterale bronchopneumonie en ‘Adult Respiratory Distress Syndrome’ (ARDS) kunnenvoorkomen. Radiologische infiltraten worden vooral in de longbases en periferie gedetecteerd.
Gastro-intestinale manifestaties
Anorexie, pijn, diarree, hematemesis en gastro-intestinale bloedingen komen voor. Ongewone presentaties zijn acute acalculeuze cholecystitis bij kinderen en pancreatitis en hyperamylasemie zonder pancreatitis bij volwassenen.
Neurologische manifestaties
Aseptische meningitis wordt bij 5 tot 24% van de gevallen beschreven. Leptospirose presenteert zich uitzonderlijk primair als een neurologische ziekte, maar tast wel vaak het centraal zenuwstelsel aan wat ernstige hoofdpijn, fotofobie, verminderde visus of veranderende mentale toestand veroorzaakt. Delirium, hallucinaties, encefalitis, ‘grand mal’ epileptische aanvallen en coma werden gerapporteerd. Convulsies, focale neurologische defecten, myelitis, polyneuritis en encefalitis worden zelden gezien.
Hematologische manifestaties
Pancytopenie en trombotische trombocytopenische purpura werden gerapporteerd.
Endocrinologische abnormaliteiten
Mannelijk hypogonadisme werd beschreven.
Huidklachten
Maculaire of maculopapulaire eruptie met erythemateuze, urticariële, petechiale of schilferende lesies werden gezien.
Musculoskeletale klachten
Ernstige spierpijn is aanwezig bij bijna alle patiënten. Spierbiopsies hebben leptospiren aangetoond, naast focale bloedingen en sarcoplasmadegeneratie. Ernstige rhabdomyolyse werd enkele malen beschreven.
Zeldzame complicaties
Cerebrovasculaire accidenten, erythema nodosum, aortastenose, Kawasaki syndroom, reactieve arthritis, Guillain-Barré syndroom, epididymitis en ‘nerve palsy’ werden zelden gerapporteerd.

Differentiaaldiagnose
Klinisch is het onderscheid moeilijk te maken tussen gele koorts en leptospirose. In endemische gebieden is ook het onderscheid op klinische gronden niet te maken met hantavirose en door Rickettsia tsutsugamush veroorzaakte ‘scrub typhus’ (9).
Het afnemen van een goede anamnese (beroep, reizen, recreatie, contacten met dieren) is primordiaal (51,52).
Anicterische leptospirose wordt verkeerdelijk gediagnosticeerd als virale koorts, dengue, tyfus, malaria, borreliose, brucellose, rickettsiose, toxoplasmose, mononucleose, influenza, legionellose, faryngitis, pyelonefritis of ‘fever of unknown origin’ (26,34).
Ernstige icterische leptospirose kan verward worden met virale hepatitis, septicemie, acute cholangitis of malaria. Virale hepatitis ontstaat meer geleidelijk, de hoofdpijn en myalgie zijn milder en er is geen proteïnurie of conjunctivale suffusie.
Nierfalen bij leptospirose kan verward worden met nierfalen door malaria, sepsis of hantavirose.
Bij de vormen gepaard gaande met meningitis, dient een onderscheid gemaakt te worden met andere oorzaken van bacteriële meningitis, virale meningitis of encefalitis (34). Bij een aseptische meningitis moet gedacht worden aan de mogelijkheid van leptospirose.

Laboratoriumtesten en diagnostische testen
Algemene laboratoriumtesten
De sedimentatiesnelheid is gestegen. Er is een sterke stijging van serum bilirubine en creatine fosfokinase, middelmatige stijging van alkalisch fosfatase en lichte stijging van de transaminasen. Deze combinatie verschilt van andere vormen van acute hepatitis (53).
Perifere leukocytose met linksverschuiving is bij ernstige leptospirose niet ongewoon. Trombocytopenie is vaak aanwezig. Gestegen creatinine wijst op nierfunctiestoornis.
Analyse van urine toont proteïnurie, pyurie en vaak een microscopische hematurie. Tijdens de eerste week kunnen er ‘hyaline and granular casts’ aanwezig zijn.
Een lumbaalpunctie toont een normale of licht gestegen CSV druk. Het lumbaalvocht bevat normale of een gestegen hoeveelheid eiwitten, de hoeveelheid glucose is meestal normaal. Bij ernstige icterus is xantochromia mogelijk.
Diagnostische testen
Er wordt nog steeds gezocht naar snelle diagnostische detectiemethodes. Tot op heden is er geen sensitieve, specifieke, goedkope en snelle diagnostische test voor leptospirose (2,3,9,24,25,26). Conventionele directe bacteriologische testen zijn de kweek en het onderzoek van specimens met de donkerveldmicroscoop. Cultuur draagt echter niet bij tot een vroege diagnostiek en donkerveldmicroscopie is notoir onbetrouwbaar (4). Daarnaast bestaan er nog de indirecte testen op serum die sneller, 5 tot 7 dagen (ELISA) of 10 tot 14 dagen (MAT), na het begin van de symptomen al een positief resultaat kunnen geven. Serologie is de meest gebruikte diagnosemethode.
1. Isolatie (Kweek)
Definitieve diagnose is de isolatie van het organisme uit een klinisch specimen (urine, bloed, CSV, dialysaat, weefsels) dat niet ingevroren werd. Isolatie is mogelijk in de eerste 2 weken uit bloed of CSV; in de 2de tot 4de ziekteweek uit urine. Isolatie is technisch zeer moeilijk, duur, tijdrovend wegens vereiste langdurige incubatie (4 tot 16 weken) bij 28-30°C met gebruik van speciale media en heeft een lage gevoeligheid. Daarenboven moet het laboratorium over ‘Biosafety Level II’ faciliteiten beschikken. Uitscheiding in urine kan intermittent zijn zodat meerdere mid-stream stalen noodzakelijk zijn.
De culturen dienen bestudeerd te worden onder donkerveldmicroscopie. Indien er groei is, dienen de culturen wekelijks gedurende 6 tot 13 weken bekeken te worden (3). Isolaten kunnen geïdentificeerd worden met reverse MAT.
2. Antigeendetectie
Via RadioImmunoAssay (RIA) en Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay (ELISA) kunnen leptospirale antigenen in specimens aangetoond worden.
3. Serologie
a. MAT (serogroep specifiek)
De MAT (microscopic agglutination test) is de standaard referentie confirmatietest wegens zijn hoge sensitiviteit en specificiteit, respectievelijk 92 en 95% (54). Een positief predictieve waarde van 95% en een negatief predictieve waarde van 100% werden gerapporteerd (54). Een vals negatieve test is mogelijk indien voor de immuunfase getest wordt; een vals positieve test bij legionellose, borreliose of syfilis. De test bepaalt agglutinerende antilichamen in het serum dat in diverse diluties met levende leptospiren gebracht werd. Aanwezige antilichamen vormen ‘clumps’ (agglutinatie) die zichtbaar zijn met donkerveldmicroscopie. De MAT is een complexe test in controle, uitvoering en interpretatie. Er is ook sprake van interlaboratoriumvariabiliteit wegens moeilijke standaardisatie (verschillende cut-off titers). Het standaardcriterium voor een positieve MAT is een viervoudige antilichaamtiterstijging, of een seroconversie van seronegativiteit naar een titer van 1/100 tot 1/800. In endemische gebieden wordt een hogere cut-off titer gehanteerd: > 1/800 of > 1600 (24).
Gepaarde serumstalen moeten vergaard worden: een acuut specimen 1-2 weken na begin van de symptomen en convalescentie specimen minstens 2-3 weken na het begin van de symptomen. De MAT wordt uitgevoerd met referentiestammen die een serogroep vertegenwoordigen. De test vormt daarenboven een risico voor het laboratoriumpersoneel wegens de noodzakelijke wekelijkse subcultuur. De MAT kan een indicatie geven in welke serogroep gezocht kan worden (41,45). Er is kruisreactiviteit tussen de verschillende serovars, zeker in de acute fase (26). De titers kunnen lang hoog blijven, ook na herstel (1/800 na 13 maanden; 1/192 na 7 jaar) (55).
b. Snelle screeningstesten (genus specifiek)
Serologische screeningstesten worden uitgevoerd met een breed kruisreagerend antigeen dat genusspecifiek is. Diverse methodes werden en worden gebruikt, onder andere: complementfixatie, macroscopic slide agglutination, immunofluorescentie, ELISA, dot-ELISA, IgM dot-ELISA dipstick en latex agglutination (2). De voordelen van IgM detectie zijn de hogere sensitiviteit in acute fase serum en veiliger gebruik dan MAT, alsook mogelijke standaardisatie. De nadelen zijn dat het serovar of serogroep niet bepaald kan worden en de lagere specificiteit dan MAT. Snelle screeningstesten moeten steeds geconfirmeerd worden door andere testen, bij voorkeur door middel van MAT (27).
4. Moleculaire diagnose
Leptospiraal DNA werd gedetecteerd door middel van dot-blotting en in-situ hybridisatie. Meerdere primer paren voor Polymerase Chain Reaction (PCR) detectie werden beschreven, slechts 2 konden humaan leptospiraal DNA amplificeren (56,57). Urine, bloed of CSV kunnen gebruikt worden voor PCR, zelfs na het invriezen van stalen. Nadeel is dat PCR niet beschikbaar is in de landen waar leptospirose endemisch voorkomt.
5. Microscopie
Donkerveldmicroscopie van lichaamsvochten (bloed, urine, CSV en peritoneaal dialysaatvocht) kan gebeuren, maar deze techniek is moeilijk, ongevoelig en aspecifiek. Zelfs in gespecialiseerde handen levert het makkelijk valspositieven (wegens artefacten) en valsnegatieven op. Kleuringsmethodes (zilverkleuring, Warthin-Starry kleuring en recent immunohistochemische methodes) worden toegepast om de sensitiviteit van de microscopie te verhogen.
6. Diagnose in België
In het Antwerpse Instituut Tropische Geneeskunde (ITG) is het Belgische referentielaboratorium gevestigd voor Leptospira spp.
Voor de diagnose wordt in het ITG-laboratorium enkel gebruikgemaakt van serologie. De ‘Belgische MAT-batterij’ bevat momenteel de volgende acht serogroepen en serovars (strains): L. interrogans serovar Grippotyphosa grippotyphosa (Duyster), serovar Grippotyphosa grippotyphosa (Mandemakers), serovar Icterohaemorrhagiae icterohaemorrhagiae, serovar Icterohaemorrhagiae copenhageni, serovar Pomona pomona, serovar Pomona proechimys, serovar Sejroe hardjo en serovar Semaranga patoc.
Belangrijk is om altijd zo veel mogelijk klinische en blootstellingsgegevens (zoals beroep, recreatie, buitenlandse reizen, contact met dieren, contact met water en toegediende antibiotica) te vermelden bij de aanvraag. Indien het acutefaseserumstaal negatief is, ongeacht of de sneltest een positief of negatief resultaat had, dient na 8 tot 10 dagen (seroconversie) zeker een tweede serumstaal onderzocht te worden.
Voor het opsporen van IgM-antilichamen wordt door het ITG een immunochromatografische sneltest gebruikt (CORE Leptospirosis-WB van Core Diagnostics, Birmingham, Verenigd Koninkrijk).
De MAT wordt 1 tot 3 maal per week uitgevoerd, in functie van het seizoen en het aantal aanvragen. Het resultaat van dringende bevestigingen kan na 1 dag gekend zijn.

Wetgeving
Meldingsplicht
Omdat leptospirose tot bijlage II van de wettelijk te melden infectieziekten behoort, zoals bepaald in artikel 3 van het Besluit van de Vlaamse regering van 19 april 1995 tot uitvoering van het decreet van 5 april 1995 betreffende de profylaxe van besmettelijke ziekten, dient iedere vermoedelijke en bevestigde besmetting door elke arts en elk laboratorium binnen de 48 uur schriftelijk gemeld te worden aan het Ministerie van de Vlaamse Gemeenschap - Afdeling Toezicht Volksgezondheid (58).
Moederschapsbescherming (Koninklijk Besluit van 2 mei 1995)
Voor zwangere werkneemsters en lacterende vrouwen dient in het kader van de moederschapsbescherming een risicoanalyse te gebeuren van onder meer de beroepsmatige blootstelling aan biologische agentia. Transplacentaire transmissie van Leptospira spp. werd beschreven: een acute infectie tijdens de zwangerschap kan spontane abortus of foetale dood tot gevolg hebben (59,60). Leptospiren konden aangetoond worden in moedermelk.

Behandeling
Voor de behandeling moet niet gewacht worden op de etiologische bevestiging. De behandeling wordt bepaald door de ernst en de duur van de symptomen (9,61).
Algemene therapie en aanpak
Bij milde koortsachtige symptomen kan men supportief en symptomatisch behandelen en de patiënten verzoeken om medische hulp te zoeken bij optreden van icterus. Bij een ernstig verloop is hospitalisatie vereist met monitoring van lichaamstemperatuur, pols en bloeddruk, urinaire output en vochtbalans. Tevens worden het perifere bloedbeeld en de formule, de sedimentatiesnelheid, de leverfunctie, de stollingstijd, de bloedgroep, het ‘blood urea nitrogen’ (BUN), de creatinine en de elektrolyten bepaald. Ook worden zowel de urine als het CSV geanalyseerd. Verder dienen een röntgenfoto van de thorax en een elektrocardiogram uitgevoerd te worden. Transfusie van trombocyten dient te gebeuren bij trombocytopenie < 50.000/µl (62).
Nierfalen
Dehydratatie, hypovolemie, hypotensie en elektrolytstoornissen moeten onmiddellijk gecorrigeerd worden. Furosemide (tot 1000 mg/dag) kan toegediend worden. Oligurie door acuut nierfalen moet direct behandeld worden met peritoneaal dialyse voor BUN van 35 mmol/liter of 200 mg/dl bereikt wordt (28). Hypotensie corrigeren met vocht en lage dosis dopamine (62). Hemodialyse is beter dan peritoneaal dialyse wegens bloedingsgevaar (62). Hypovolemie moet agressief behandeld worden (34).
Antibiotica therapie
Algemeen wordt aangenomen dat het toedienen van antibiotica bij vermoeden van de diagnose empirisch dient te gebeuren, best voor de vijfde ziektedag (64,65). Het gebruik in de immuunfase zorgt voor meer controverse (61). De meeste antibiotica zijn effectief tegen Leptospira spp., behalve chloramfenicol, glycopeptiden, sulfamides, rifampicine en metronidazole. Doxycycline 100 mg tweemaal daags per oraal gebruiken gedurende 7 dagen voor de ziektebeelden zonder nierfalen en indien geen contra-indicaties (66). Bij ernstige gevallen 7 dagen intraveneus penicilline G (1,5 miljoen eenheden elke 6 uur), amoxicilline (20-25 mg/kg intraveneus elke 6 uur) of ceftriaxone (1 gram/dag intraveneus) toedienen. Behandeling met penicilline of tetracycline kan de symptomen en complicaties verkorten.
Jarisch-Herxheimer reactie
Bij behandeling met intraveneus toegediende penicillines van een infectie met spirocheten kan een ‘Jarisch-Herxheimer reactie’ optreden 4 tot 5 uur na starten van therapie. De lichaamstemperatuur stijgt, ernstige rigors en hypotensie treden op. Deze reactie is tijdelijk en therapie dient niet stopgezet te worden. De behandeling van deze reactie is supportief.

Prognose - Herstel
Prognostische factoren
De leeftijd is de meest significante gastheerfactor die de mortaliteit bepaalt. Bij acuut nierfalen zijn oligurie, hyperkaliëmie en trombocytopenie geassocieerd met slechtere prognose (68-71). Bij ernstige leptospirose zijn de negatief prognostische factoren alveolaire infiltraten, dyspnoe, repolarisatiestoornissen van het elektrocardiogram, aritmieën en myocarditis (72,73). Recente studies toonden ook een slechtere prognose aan indien de AST (aspartate transaminase)/ALT (alanine transaminase) ratio (AAR) > 3 was, bij een laattijdige disproportionele AST stijging en aanwezigheid van hypotensie, oligurie en abnormale longauscultatie bij het eerste klinisch onderzoek (74,75).
Herstel
Bij de ernstige vorm duurt het minstens 2 maanden voor de patiënt terug aan het werk kan. Het kan tot een jaar duren voordat er volledig herstel is (25).
Mortaliteit
Mortaliteit bij ernstige leptospirose bedraagt 5 tot 20% (9,18,22,26,28,36,76). Oorzaken zijn nierfalen, leverfalen, bloedingen of ‘Adult Respiratory Distress Syndrome’ (ARDS). Bij een ziektebeeld met icterus bedraagt de mortaliteit 5 tot 45% (28).
Chronische infectie
Bij ongeveer 10% wordt een chronische infectie beschreven. ‘Persistent Human Leptospirosis’ (PHL) heeft volgende symptomen: hoofdpijn, oogpijn, pijn in de sinussen, moeheid, depressie, psychologische gemoedsveranderingen en para-infectieuze encefalomyelitis (28).


Preventie
Preventief antibioticagebruik
Een profylaxe met doxycycline (200 mg 1 maal per week) kan overwogen worden bij kortstondige hoogrisicoblootstelling (beroep, reizen of recreatie). Bij significante blootstelling is malariaprofylaxe met doxycycline (100 mg per dag) waarschijnlijk onvoldoende ter voorkoming van leptospirose. In gebieden waar de ‘attack rate’ 5% of hoger is, kan men beslissen om profylaxe te starten (77). Bij een attack rate van 1% of minder wordt aanbevolen om geen profylaxe te geven (77). De Cochrane ‘evidence-based review’ van antibiotica ter preventie van leptospirose, gebaseerd op twee studies met doxycycline versus placebo, besluit dat in bij soldaten in endemische gebieden met hoogrisicoblootstelling doxycycline bescherming zou kunnen bieden (76). Doxycycline (200 mg oraal, 1 maal per week) is effectief als kortetermijnprofylaxe in endemische gebieden (78,79). De bescherming is niet absoluut, waardoor de gewone beschermingsmaatregelen noodzakelijk blijven. Roxithromycine is een alternatief voor doxycycline.
Bij gekende blootstelling maar zonder klinische tekenen kan doxycycline 100 mg/dag gedurende 7 dagen genomen worden (29).
Informatie
Men zal de bevolking inlichten over de besmettingsrisico’s.
Beschermingsmiddelen
Individuele persoonlijke beschermingsmiddelen (rubberlaarzen, bril, kapje, handschoenen, tang) bij beroepsblootstelling, reizen en recreatie (hengelsporters, zoetwatersurfers, kanovaarders, speleologen, duikers, e.a.) zijn vereist.
Hygiëne
Een goede handhygiëne (handen wassen voor eten, drinken en roken) is nodig. Een douche nemen na het werk en na recreatie in en op het water, goede wondhygiëne (wondjes ontsmetten en afdekken met waterdichte pleister), een goede ongediertebestrijding (ratten, muizen, muskusratten) en woonhygiëne (bv. geen voedsel rondom het huis) zijn noodzakelijk.
Vaccinatie
Humane immunisatie heeft weinig succes gekend. Klinische studies met humane vaccins in Cuba, Rusland en China werden gerapporteerd in niet-Engelstalige tijdschriften (6). Langetermijnstudies werden vooralsnog niet gepubliceerd. Vaccins met gedode bacteriën hebben waarschijnlijk enkel een kortdurend effect, zodat hervaccinatie noodzakelijk blijft. Bij de ontwikkeling van een vaccin rijzen er de volgende (mogelijke) problemen: veel bijwerkingen, korte en/of onvolledige bescherming, lokale variaties, inductie van auto-immuunziekten (uveïtis) en onvolledige kennis van de immuniteit tegen leptospiren (6).
Vaccinatie wordt of werd in de westerse landen niet vaak toegepast (Spanje, Italië, Frankrijk). Landen waar vaccinatie wel toegepast wordt, zijn China, Japan, Viëtnam en Cuba. Het humaan vaccin is niet beschikbaar in België.
Jaarlijkse vaccinatie van honden wordt aanbevolen (19). Vaccinatie van varkens en runderen gebeurt in bepaalde geïndustraliseerde landen. En booster is elk jaar vereist. Boviene en caniene vaccins bevatten meestal de serovars Hardjo en Pomona.

Besluit
Leptospirose kan mild en symptoomarm verlopen en is dan moeilijk klinisch te diagnosticeren. De infectie wordt gemakkelijk gemist in de beginfase, als de patiënt asymptomatisch is of typische griepachtige symptomen vertoont. Men dient steeds bedacht zijn op een niet-klassiek (‘non-textbook’) verloop. Urineonderzoek wijzend op hematurie of proteïnurie kan helpen bij de vroegtijdige diagnose. De laboratoriumdiagnostiek is niet eenvoudig. Goede anamnese, snel klinisch vermoeden en effectieve antibioticabehandeling kunnen echter leiden tot volledig herstel of lagere morbiditeit en mortaliteit. Empirische antibioticabehandeling dient opgestart te worden bij klinisch vermoeden in de initiële fase en in geval van bijbehorende anamnestische risicoblootstelling.
Leptospirose dient opgenomen te worden in de differentiaaldiagnose bij een teruggekeerde reiziger met koorts.

Dankwoord
Een woord van dank gaat uit naar dr. Marjan Van Esbroeck van het Centraal Laboratorium voor Klinische Biologie van het Instituut Tropische Geneeskunde (Antwerpen), naar lic. Mario Vaerewijck en naar de documentatiedienst van IDEWE, Multidisciplinaire Externe Dienst voor Preventie en Bescherming op het Werk vzw.

Mededeling
Geen belangenconflict en geen financiële ondersteuning gemeld.

Literatuur
1. GSELL O. The changing epidemiology of leptospirosis in Europe. A report of the 6th meeting of European Leptospira workers, Brno, Czechoslovakia, September 1988. Zentralbl Bakteriol 1990; 273: 412-427.
2. LEVETT PN. Leptospirosis. Clin Microbiol Rev 2001; 14: 296-326.
3. LEVETT PN. Leptospirosis: A forgotten zoonosis? Clin Appl Immunol Rev 2004; 4: 435-448.
4. HARTSKEERL RA. Leptospirose: een onderschatte infectieziekte. Ned Tijdschr Med Microbiol 2003; 4: 94-98.
5. VINETZ JM. Leptospirosis. Curr Opin Infect Dis 2001; 14: 527-538.
6. BHARTI AR, NALLY JE, RICALDI JN, et al. Leptospirosis: a zoonotic disease of global importance. Lancet Infect Dis 2003; 3: 757-771.
7. DUTTA TK, CHRISTOPHER M. Leptospirosis - an overview. J Assoc Physicians India 2005; 53: 545-551.
8. McBRIDE AJ, ATHANAZIO DA, REIS MG, KO AI. Leptospirosis. Curr Opin Infect Dis 2005; 18: 376-386.
9. PLANK R, DEAN D. Overview of the epidemiology, microbiology, and pathogenesis of Leptospira spp. in humans. Microbes Infect 2000; 2: 1265-1276.
10. HERSSENS M, WALSCHAP G, PARIZEL G. Leptospirosis. Tijdschr Geneesk 1985; 41: 1365-1368.
11. BIGAIGNON G, COLIN JF, MULUMBA M, et al. La leptospirose ictero-hemorrhagique: A propos de 5 observations. Acta Clin Belg 1988; 43: 273-281.
12. PEETERMANS W. Ratteziekte: geen reden tot paniek. UZ Gezondheidsbrief 1992; 15: 1-2.
13. DE SCHRIJVER K. Leptospirose: epidemiologie en preventie. Studiedag Vlaamse Wetenschappelijke Vereniging van Arbeidsgezondheidskunde (VWVA), 18 november 1992.
14. DE SCHRIJVER K, VAN DIJK G. Een leptospirose casus in Antwerpen. Epidemiologisch Bulletin van de Vlaamse Gemeenschap 2001; 4: 6-7.
15. MENGER HJ, VECHT U. Van meisjes en muisjes - een bijzonder geval van leptospirose. Infect Bull 2005; 16: 195-196.
16. KAGER PA, VAN GORP EC, VAN THIEL PP. Koorts en koude rillingen na een bezoek aan Thailand, door leptospirose. Ned Tijdschr Geneesk 2001; 145: 184-186.
17. TE GUSSINKLO JT, VENKER R, BODE AD, et al. Leptospirose veroorzaakt door Pomona. Infect Bull 1998; 7: 165-168.
18. OLSZYNA DP, JASPARS R, SPEELMAN P, VAN ELZAKKER E, KORVER H, HARTSKEERL RA. Leptospirosis in Nederland, 1991-1995. Ned Tijdschr Geneesk 1998; 142: 1270-1273.
19. Landelijke Coördinatiestructuur Infectieziektebestrijding (LCI), Nederland. Leptospirosen.
http://www.rivm.nl/cib/infectieziekten/leptospirosen/Leptospirosen.jsp
20. HUITS RM, VAN DER WERF TS, ZIJLSTRA JG. Klinisch denken en beslissen in de praktijk. Een man met icterus, nierfunctiestoornissen, trombocytopenie, spierpijn en verwardheid. Ned Tijdschr Geneesk 2004; 148: 1137-1141.
21. BARANTON G, POSTIC D. Trends in leptospirosis epidemiology in France. Sixty-six years of passive serological surveillance from 1920 to 2003. Int J Infect Dis 2006; 10: 162-170.
22. JANSEN A, SCHONEBERG I, FRANK C, ALPERS K, SCHNEIDER T, STARK K. Leptospirosis in Germany, 1962-2003. Emerg Infect Dis 2005 ; 11 : 1048-1054.
23. TURNER LH. Leptospirosis. Br Med J 1973; 1: 537-540.
24. FAINE S, ADLER B, BOLIN C, PEROLAT P. Leptospira and leptospirosis. 2nd. Ed. Melbourne: MediSci, 1999: 1-272.
25. Guidelines for the Control of Occupationally Acquired Leptospirosis. Wellington (New Zealand) The Occupational Safety and Health Service: OSH 4230; http://www.osh.dol.govt.nz/
26. Human leptospirosis: guidance for diagnosis, surveillance and control. Geneva: World Health Organization, 2003: 1-110; http://www.who.int/csr/don/en/WHO_CDS_CSR_EPH_2002.23.pdf
27. FERGUSON IR. A European perspective on leptospirosis. Microbiology Europe 1994: 8-11.
28. Weil’s Disease Information Center (WDIC). Weil’s Disease. A caver’s guide. Symptoms, treatment and prevention of leptospira infection - Information for cavers and medical professionals, 1999.
29. REN SX, FU G, JIANG XG, et al. Unique physiological and pathogenic features of Leptospira interrogans revealed by whole-genome sequencing. Nature 2003; 422: 888-893.
30. RAMADASS P, JARVIS BD, CORNER RJ, PENNY D, MARSHALL RB. Genetic characterization of pathogenic Leptospira species by DNA hybridization. Int J Syst Bacteriol 1992; 42: 215-219.
31. ADLER B, HARTSKEERL R, LEVETT P, SMYTHE L. Committee on the taxonomy of Leptospira of International Union of Microbiological Societies (IUMS), 2002. URL: http://www.leptospirosis.org/bacteria/serovars.php
32. HARRISON NA, FITZGERALD WR. Leptospirosis - can it be a sexually transmitted disease? Postgrad Med J 1988; 64: 163-164.
33. CERNY A, ETTLIN D, BETSCHEN K, BERCHTOLD E, HOTTINGER S, NEFTEL KA. Weil’s disease after a rat bite. Eur J Med 1992; 1: 315-316.
34. Symposium “Human Leptospirosis, Known & Unknown”. Lister Laboratory, Chennai (Madras): India, 2000.
35. Leptospirosis worldwide, 1999. Wkly Epidemiol Rec 1999; 74: 237.
36. HARTSKEERL RA. International Leptospirosis Society: objectives and achievements. Rev Cubana Med Trop 2005; 57: 7-10.
37. Leptospira. Brussel: Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid (WIV). Federale Overheidsdienst (FOD) Volksgezondheid, Veiligheid van de Voedselketen en Leefmilieu, 2007. http://www.iph.fgov.be/epidemio/epinl/plabnl/plabannl/05_046n_r.pdf
38. GOMPF SG, DIAZ JD. Leptospirosis. http://www.emedicine.com/med/topic1283.htm
39. SANDERS EJ, RIGUA-PEREZ JG, SMITHS HL, et al. Increase of leptospirosis in dengue-negative patients after a hurricane in Puerto Rico in 1996. Am J Trop Med Hyg 1998; 61: 399-404.
40. KO AI, GALVAO REIS M, RIBEIRO DOURADO M, JOHNSON WD Jr, RILEY LW. Salvador Leptospirosis Study Group. Urban epidemic of severe leptospirosis in Brazil. Lancet 1999; 354: 820-825.
41. TERPSTRA WJ, KORVER H, SCHONEMANN C, GRAVEKAMP C. De ziekte van Weil, melkerskoorts en andere leptospirosen, 1981-1987. Ned Tijdschr Geneesk 1989; 133: 1322-1326.
42. BOSMA YR. De ziekte van Weil als beroepziekte. Tijdschrift voor Bedrijfs- en Verzekeringsgeneeskunde 1994; 2: 56-59.
43. WAITKINS SA. Leptospirosis as an occupational disease. Br J Ind Med 1986; 43: 721-725.
44. CAPLAN CE. Leptospirosis at work and at play. CMAJ 1998; 159: 1151-1152.
45. TERPSTRA WJ, GRAVEKAMP C, BROK-VAN MERRIENBOER M, SWELLENGREBEL NH. Leptospirose. Infect Bull 1991; 2: 2-12.
46. Codex over het Welzijn op het Werk. Titel V, Hoofdstuk III: Besluit betreffende de bescherming van de werknemer tegen de risico’s bij blootstelling aan biologische agentia op het werk (KB van 4 augustus 1996 - Belgisch Staatsblad 1 oktober 1996) en Wijziging van dit Besluit (KB van 29 april 1999 - Belgisch Staatsblad 7 oktober 1999).
47. MORGAN J, BORNSTEIN SL, KARPATI AM, et al. Outbreak of leptospirosis among triathlon participants and community residents in Springfield, Illinois, 1998. Clin Infect Dis 2002; 34: 1593-1599.
48. SEJVAR J, BANCROFT E, WINTHROP K, et al. Leptospirosis in “Eco-Challenge” athletes, Malaysian Borneo, 2000. Emerg Infect Dis 2003; 9: 702-707.
49. HILL MK, SANDERS CV. Leptospiral pneumonia. Semin Respir Infect 1997; 12: 44-49.
50. KATZ AR, ANSDELL VE, EFFLER PV, MIDDLETON CR, SASAKI DM. Assessment of the clinical presentation and treatment of 353 cases of laboratory-confirmed leptospirosis in Hawaii, 1974-1998. Clin Inf Dis 2001; 33: 1834-1841.
51. SCHWARTZ MD. Fever in the returning traveler, part one: A methodological approach to initial evaluation. Wilderness Environ Med 2003; 14: 24-32.
52. SCHWARTZ MD. Fever in the returning traveler, part II: A methodological approach to initial management. Wilderness Environ Med 2003; 14: 120-130.
53. VINETZ JM, GLASS GE, FLEXNER CE, MUELLER P, KASLOW DC. Sporadic urban leptospirosis. Ann Intern Med 1996: 125: 794-798.
54. HICKEY PW, DEMERS D. Leptospirosis. http://www.emedicine.com/ped/topic1298.htm
55. SILVA MV, CAMARGO ED, BATISTA L, et al. Behaviour of specific IgM, IgG and IgA class antibodies in human leptospirosis during the acute phase of the disease and during convalescence. J Trop Med Hyg 1995; 98: 268-272.
56. GRAVEKAMP C, VAN DE KEMP H, CARRINGTON D, VAN EYS GJ, EVERARD CO, TERPSTRA WJ. Detection of leptospiral DNA by PCR in serum from patients with copenhageni infections. In: Kobayashi Y, ed. Leptospirosis. Proceedings of the leptospirosis research conference, Matsuyoma 1990. Tokyo:University of Tokyo Press, 1991: 151-164.
57. MERIEN F, AMOURIAUZ P, PEROLAT P, BARANTON G, SAINT GIRONS L. Polymerase chain reaction for detection of Leptospira spp. in clinical samples. J Clin Microbiol 1992; 30: 2219-2224.
58. Decreet Profylaxe van besmettelijke ziekten van 5 april 1995 - Belgisch Staatsblad 14 juli 1995 - Besluit V.R. 8 december 2000.
59. SHAKED Y, SHPILBERG O, SAMRA D, SAMRA Y. Leptospirosis in pregnancy and its effect on the fetus; case report and review. Clin Infect Dis 1993; 17: 241-243.
60. CARLES G, MONTOYA E, JOLY F, PENEAU C. Leptospirosis and pregnancy. Eleven cases in French Guyana. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 1995; 24: 418-421.
61. VINETZ JM. A mountain out of a molehill: do we treat acute leptospirosis, and if so, with what? Clin Infect Dis 2003; 36: 1514-1515.
62. SITPRIJA V, LOSUWANRAK K, KANJANABUCH T. Leptospiral nephropathy. Semin Nephrol 2003; 23: 42-48.
63. GUIDUGLI F, CASTRO AA, ATALLAH AN. Antibiotics for treating leptospirosis. Cochrane Database Syst Rev 2000, CD001306.
64. FAUCHER JF, HOEN B, ESTAVOYER JM. The management of leptospirosis. Expert Opin Pharmacother 2004; 5: 819-827.
65. PANAPHUT T, DOMRONGKITCHAIPORN S, VIBHAGOOL A, THINKAMROP B, SUSAENGRAT W. Ceftriaxone compared with sodium penicillin g for treatment of severe leptospirosis. Clin Infect Dis 2003; 36: 1507-1513.66.
66. HOSPENTHAL DR, MURRAY CK. In vitro susceptibilities of seven Leptospira species to traditional and newer antibiotics. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 2646-2648.
67. McCLAIN JB, BALLOU WR, HARRISON SM, STEINWEG DL. Doxycycline therapy for leptospirosis. Ann Intern Med 1984; 100: 696-698.
68. DAHER E, ZANETTA T, CAVALCANTE MB, ABDULKADER RC. Risk factors for death and changing patterns in leptospirosis acute renal failure. Am J Trop Med Hyg 1999; 61: 630-634.
69. LOPES AA, COSTA E, COSTA YA, BINA JC, SACRAMENTO E. The association between serum potassium at hospital admission and the case-fatality rate of leptospirosis in men. Rev Inst Med Trop Sao Paulo 2001; 43: 217-220.
70. PANAPHUT T, DOMRONGKITCHAIPORN S, THINKAMROP B. Prognostic factors of death in leptospirosis: a prospective cohort study of Khon Kaen, Thailand. Int J Infect Dis 2002; 6: 52-59.
71. EDWARDS CN, NICHOLSON GD, EVERARD CO. Thrombocytopenia in leptospirosis. Am J Trop Med Hyg 1982; 31: 827-829.
72. DUPONT H, DUPONT-PERDRIZET D, PERIE JL, ZEHNER-HANSEN S, JARRIGE B, DAIJARDIN JB. Leptospirosis: prognostic factors associated with mortality. Clin Infect Dis 1997; 25: 720-724.
73. LEE MG, CHAR G, DIANZUMBA S, PRUSSIA P. Cardiac involvement in severe leptospirosis. West Indian Med J 1986; 35: 295-300.
74. CHANG ML, YANG CW, CHEN JC, et al. Disproportional exaggerated aspartate transaminase is a useful prognostic parameter in late leptospirosis. World J Gastroenterol 2005; 11: 5553-5556.
75. DOUDIER B, GARCIA S, QUENNEE V, JARNO P, BROUQUI P. Prognostic factors associated with severe leptospirosis. Clin Microbiol Infect 2006; 12: 299-300.
76. GUIDUGLI F, CASTRO AA, ATALLAH AN. Antibiotics for preventing leptospirosis. Cochrane Database Syst Rev 2000: 4: CD001305.
77. SANFORD JP. Leptospirosis - time for a booster. N Engl J Med 1984; 310: 524-525.
78. SEHGAL SC, SUGUNAN AP, MURHEKAR MV, SHARMA S, VIJAYACHARI P. Randomized controlled trial of doxycycline prophylaxis against leptospirosis in an endemic area. Int J Antimicrob Agents 2000; 13: 249-255.
79. TAKAFUJI ET, KIRKPATRICK JW, MILLER RN, et al. An efficacy trial of doxycycline chemoprophylaxis against leptospirosis. N Engl J Med 1984; 310: 497-500.

URL’s werden de laatste maal geconsulteerd op 31 mei 2007.


Tabel 1: Leptospirose: het anicterisch en icterisch ziektebeeld
Anicterisch ziektebeeld
Vaak bifasisch verloop met tussenin een periode van 2 à 3 dagen van schijnbaar herstel (zonder koorts)
Ziektebeeld met icterus (syndroom van Weil)
Vaak is bifasisch verloop minder duidelijk

Tabel 2: Symptomen en tekenen van leptospirose
hevige, aanhoudende hoofdpijn
hoge koorts (soms met nachtmerries of hallucinaties)
fotofobie
gezichtsproblemen (uveïtis)
zweten
nausea
braken
diarree
abdominale pijn
algemene malaise
stijve nek
ernstige myalgie (stappen soms moeilijk)
artralgie
rugpijn
verminderde eetlust
gemoedswijzigingen - delirium - verwardheid
icterus
ademhalingsproblemen met droge hoest of hemoptyse
huidproblemen (rash – pretibiaal erytheem)
epistaxis
hartritmestoornissen
hypotensie
hepatomegalie
splenomegalie